以监管科学研究之“进”拓药械组合产品研发创新之路
上海藥品審評核查中心 廖萍 葛淵源
在我國，藥械組合產品是指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。與單一的藥品和醫療器械相比，藥械組合產品通常具有更好的療效、安全性、使用便利性及患者用藥順應性。藥械組合產品根據作用模式不同，分為以藥為主的藥械組合產品和以醫療器械為主的藥械組合產品。兩種產品依據界定結果，分別按藥品注冊程序和醫療器械注冊程序申報
近年來，創新型藥械組合產品不斷涌現，已成為生物醫藥創新的重要增長點。但由于藥械組合產品同時涉及藥品及醫療器械的雙重監管，加之其具有多樣性、高度復雜性和高技術壁壘性等特點，在客觀上增加了相關產品出現質量安全問題的潛在風險，給上市后監管提出了新的課題和巨大挑戰。
技術指導原則體系有待完善
2019年4月30日，國家藥監局發布通知，決定開展藥品、醫療器械、化妝品監管科學研究，啟動實施中國藥品監管科學行動計劃，并確定首批9個重點研究項目，藥械組合產品技術評價研究位列其中。經過兩年多的研究，2021年7月27日，國家藥監局發布《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》，進一步完善藥械組合產品屬性界定工作程序，明確了申請步驟和申報資料要求。2022年1月17日，國家藥監局又發布《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》兩項技術指導原則，為以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊申報和相關研究提供指導和建議。
梳理發現，上述研究成果大多適用于以醫療器械為主的藥械組合產品，而針對以藥品為主的創新藥械組合產品的監管科學研究成果還不多，相關定義、范圍、界定原則、上市前審評要求、上市后監管重點均有待進一步明確和完善。
另外，統計數據顯示，截至今年12月13日，國家藥監局累計發布414種組合產品的最終界定結果，“不屬于藥械組合產品”的界定結論占比48.6%。414種組合產品中，界定為“不屬于藥械組合產品、建議按藥品申請注冊”的產品共有145種，包括預填充注射器/筆（61%）、吸入制劑（10%）、鼻用制劑（3%）、含藥多功能型敷料類（9%）、鼻噴劑（3%）等；界定為“以藥品為主的藥械組合產品”有92個，也包括含藥多功能型敷料/創口貼（40%）、預填充注射器/筆（9%）、外用貼敷類（5%）、吸入制劑（2%）、鼻用制劑（1%）等類型。這組數據從側面反映出行業和監管部門對藥械組合產品的定義存在分歧，且存在同一類型產品界定結果不一等問題。換言之，現有的指導文件無法指導企業對在研產品給予清晰、可預測的定位。
國際監管經驗可資借鑒
在監管文件和監管體系層面，歐美藥品監管機構對于藥械組合產品的管理相對科學成熟，有相對明確的政策或指南，我國監管部門可以借鑒國際監管先進經驗，進一步細化藥械組合產品分類、審評、監管要求，完善我國藥械組合產品管理模式。
美國食品藥品管理局（FDA）在21 CFR 3.2（e）對組合產品的定義為：由兩種及以上不同類型的醫療產品（即藥品、醫療器械和/或生物制品的相互組合）組成的產品，包括單一實體（Single Entity）、組合包裝（Co-packaged）和交叉標簽（Cross Labeling）三種形式。注冊類別分為九大類，分別是：便利套件或共同包裝、預充式給藥裝置/系統、預填充生物輸送裝置/系統、涂敷/浸漬/以其他方式與藥物結合的裝置、涂敷或以其他方式與生物材料結合的裝置、藥物/生物組合、需要交叉標簽的單獨產品、基于單獨產品交叉標簽的可能組合、其他類型等。在我國常被界定為“不屬于藥械組合產品、建議按藥品申請注冊”的預填充注射器/筆、吸入制劑、鼻用制劑、外用貼敷類等產品，通常能夠適用美國FDA對藥械組合產品的定義，按照藥械組合產品進行注冊申報。
歐盟法令中尚無藥械組合產品的明確法律定義，但歐盟于2021年5月26日全面實施新的醫療器械法規（Medical Device Regulation，MDR）［Regulation （EU） 2017/745］，并于2021年7月發布《與醫療器械一同使用時藥品質量文件申報指南》（Guideline on Quality Documentation for Medicinal Products When Used with a Medical Device），兩份法規文件分別在醫療器械法規和藥品指導文件中明確了藥品與醫療器械一起使用的定義、分類、上市許可申請及上市后管理要求。
日本藥品與醫療器械管理局（PMDA）于2014年10月發布《組合醫療產品上市申請的處理》（Handling of Marketing Application for Combination Products），明確了組合醫療產品的定義、屬性界定、上市申請、注冊及合規評估、臨床試驗管理、上市后不良反應/不良事件報告要求，初步構建了組合醫療產品全生命周期監管體系。上述文件列舉了部分組合產品的屬性界定，如預填充注射液、吸入劑等產品按藥品申報；藥物洗脫支架、涂層導管等按醫療器械申報。
立足實際積極探索實踐
上海藥品審評核查中心長期從事以藥為主的藥械組合產品評價體系相關監管科學研究，近年來圍繞吸入制劑、鼻用制劑、經皮給藥系統等，研究影響藥品監管科技支撐和創新發展的深層次問題，并及時將研究成果轉化應用于藥品審評、檢查、檢驗、監測等監管活動中。
吸入制劑
吸入制劑是指原料藥物溶解或分散于合適介質中，經特殊的給藥裝置霧化后，以蒸汽或氣溶膠的形式遞送至呼吸道和/或肺部以發揮局部或全身作用的液體或固體制劑，主要用于呼吸系統疾病及其他疾病的治療。吸入制劑由藥物處方和霧化裝置組成，是一種工藝相對復雜的制劑形式，給藥和治療效果由藥物理化特性、裝置霧化性能、患者操作技巧和使用依從性4個因素共同決定。
上海藥品審評核查中心承擔上海市科學技術委員會科研計劃項目“糠酸莫米松富馬酸福莫特羅吸入氣霧劑制劑研究及質量評價”，針對吸入制劑研發難點問題，形成多項指南文件，為吸入制劑的現場檢查和上市后監管提供參考。例如，針對兒童吸入制劑關鍵質量屬性，開發專屬分析方法用于產品評價；針對目前多數吸入制劑品種申報時包裝容器系統研究尚不完善的情形，梳理形成《基于風險的定量吸入氣霧劑包裝容器系統相關研究要點》；通過調研美國FDA吸入制劑藥品指導原則，形成《FDA吸入制劑仿制藥開發特點藥品指導原則匯總分析》；針對吸入制劑使用過程中人為因素的影響，形成《人因工程應用于藥械組合產品開發中的啟示》；通過廣泛調研和專家研討，形成《吸入氣霧劑和吸入粉霧劑生產質量管理一般要求》及監管要點。
鼻用制劑
鼻用制劑需要依靠一定的給藥裝置如噴霧裝置、氣霧裝置等，才能到達作用部位。鼻噴裝置通常由鼻噴霧觸發器、定量閥和藥液瓶三部分構成，分別起到霧化、定量遞送和儲存藥液的作用，與制劑部分組合在一起形成鼻噴制劑產品。鼻噴裝置是鼻用制劑的重要組成部分，直接關系制劑產品的質量、療效、安全性及使用便利性。
上海藥品審評核查中心于2023年成立鼻用制劑監管科學研究專項課題小組，對鼻用制劑展開全面的調研、分析和研究。課題小組先后走訪調研上海、杭州等地的10余家藥品和裝置企業，近距離了解產業發展現狀、面臨的困難與挑戰。同時，聯合醫藥先進制造國家工程研究中心共同開展“藥品先進制造數字孿生遠程監管研究”課題研究，探索鼻用制劑數字化先進制造。此外，還撰寫《藥械組合產品之鼻用創新制劑技術報告》，對鼻用制劑的產業現狀、研發熱點、面臨的機遇與挑戰等進行闡述。
經皮給藥系統
經皮給藥系統是指藥物以一定的速率經由皮膚吸收進入人體血液循環并達到有效血藥濃度，實現疾病治療或預防的一類制劑。這類制劑產品能繞過肝臟首過效應，避免藥物在胃腸道被破壞，具有減少血藥濃度波動、降低毒副反應、用藥方便、患者順應性好等優點。需要注意的是，常歸入藥械組合產品討論范圍的經皮給藥系統包含被動式經皮給藥系統如透皮貼劑，以及主動式經皮給藥系統如離子導入、電穿孔、微針、微泵、柔性電子皮膚等。
今年，上海藥品審評核查中心以經皮給藥系統為主題，舉辦藥品檢查員藥械組合產品“四省一市”專題培訓班，匯集來自監管機構、學術科研單位、藥械企業等領域專家深入交流，為推進經皮給藥系統長三角一體化監管、統一審評檢查尺度、促進區域職業化專業化藥品檢查員隊伍能力建設和監管水平提升作出了積極探索和有效實踐。
隨著生物技術、材料學、醫療技術、制劑技術及信息技術的日益發展，以及以患者為中心的理念逐步深入人心，新型藥械組合產品如可穿戴自我給藥系統、智能互聯的給藥系統、創新制劑、數字藥品等迎來蓬勃發展，給藥品科學監管提出了新命題?？傮w來看，我國藥械組合產品的發展和監管仍處于起步階段，還需結合當前監管實際和未來發展方向，深入開展監管科學研究，細化技術指導和政策要求，為藥械組合產品高質量發展及科學監管提供堅實的科學基礎。
（摘自中國食品藥品網）