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      1. 缘对缘修复术为二尖瓣反流患者提供更优治疗方案


                二尖瓣緣對緣修復技術是指將二尖瓣進行緣對緣縫合,從而使二尖瓣雙孔化(A2/P2區),或者關閉A1/P1或A3/P3區對合緣達到治療反流的目的。經導管二尖瓣夾系統基于二尖瓣緣對緣修復技術,利用機械夾合的原理,在經導管介入手術植入的二尖瓣夾合器的上夾、下夾夾持住二尖瓣瓣葉后,成V形的上下夾兩臂帶動所夾合的組織向中線靠攏,收入閉合環后鎖定,然后釋放夾合器,進而起到減少二尖瓣反流的效果美國已上市產品的臨床評價。

                MitraClip System經導管二尖瓣夾及可操控導引導管

                MitraClip System經導管二尖瓣夾及可操控導引導管是首個經美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的二尖瓣夾系統,在開展了EVEREST Ⅰ Feasibility可行性研究后,2005年開始了EVEREST Ⅱ RCT(以下簡稱RCT)研究。該臨床研究的對照組為預期接受二尖瓣外科手術的人群。試驗過程中,部分重度二尖瓣反流患者經醫生判斷由于外科手術風險過高而無法入組RCT研究。因此,2007年該項目補充開展了EVEREST Ⅱ HRR(以下簡稱HRR)單臂臨床研究,并入組二尖瓣外科手術高風險人群,RCT研究和HRR研究同步篩選受試者。此后,該項目又在2009年啟動了Continued Access Registry REALISM研究,該研究包含外科手術高風險隊列(以下簡稱HR)和非外科手術高風險隊列,方便醫生和患者在產品注冊申報期間使用產品,并有利于申請人持續收集安全性和有效性數據。

                根據FDA公開的審評信息,盡管RCT研究證實產品可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流,但有效性不及外科手術。因此,該臨床研究不足以支持該產品在手術候選人群中使用。

                申請人通過與FDA人員和臨床專家探討,在2011年4月縮窄了產品申報適應證范圍,只針對因外科手術風險過高而無法接受治療的退行性二尖瓣反流(DMR)和功能性二尖瓣反流(FMR)患者。其后針對上述人群開展兩個單臂臨床研究,但研究結果仍存在局限性,包括二尖瓣反流病因的異質性、數據合并、事后設置對照組、事后分析、數據可靠性,以及難以定義受試者的手術風險等。

                在2013年3月的專家咨詢會上,與會專家認為HRR研究和REALISM HR研究中受試者的臨床數據可合理證明產品在外科手術高風險人群中的使用是安全的。然而,由于研究存在局限性,尤其是受試者手術風險定義和二尖瓣反流病因的異質性,大部分專家咨詢小組成員無法得出有效性的結論。會后,FDA與申請人共同決定使用HRR研究和REALISM HR研究入組的外科手術高風險DMR患者來評價產品的風險受益,因為經導管二尖瓣緣對緣修復術對DMR患者減少二尖瓣反流的療效更為明確。DMR是一種瓣膜出現的“機械故障”,目前尚無有效藥物手段來降低DMR導致的二尖瓣反流,只能用“機械”的方法來矯正。但對于FMR來說,因其繼發于左心室功能障礙,左心室功能障礙可以通過藥物治療、血運重建和/或心臟再同步治療得到改善。因此,產品針對FMR患者的臨床受益無法通過現有的單臂研究結果來確定。

                最終,通過對HRR研究和REALISM HR研究中127例外科手術高風險DMR患者的臨床數據進行分析,FDA批準了MitraClip System可用于二尖瓣原發性異常(退行性二尖瓣反流)導致的顯著癥狀性二尖瓣反流,且經專業醫生評估確診,存在二尖瓣手術高風險的患者。

                針對FMR,產品在2012年12月開展了COAPT研究,在美國和加拿大的78個中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流,并且在最大藥物治療劑量下仍有癥狀的心力衰竭患者。受試者被隨機分至接受經導管緣對緣修復術聯合指南導向藥物治療組或僅接受指南導向藥物治療組。試驗的主要有效性終點是兩年內的心衰住院率,主要安全性終點是12個月內無器械相關安全性事件發生的概率。最終基于COAPT研究,FDA批準了該產品用于使用最大劑量的指南導向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度FMR患者。

                Pascal Precision經導管瓣膜修復系統

                2022年9月,Pascal Precision經導管瓣膜修復系統獲得FDA批準上市,用于治療DMR患者。該產品的臨床研究包含一個隨機對照研究和一個單臂登記隊列研究。隨機對照研究中受試者按2∶1分為兩組:Pascal Precision經導管瓣膜修復系統組和MitraClip System經導管二尖瓣夾及可操控導引導管組。單臂登記隊列研究入組了被認為由于二尖瓣解剖結構復雜而無法使用MitraClip System產品,但可以使用Pascal Precision經導管瓣膜修復系統的患者。該試驗主要有效性終點是6個月時二尖瓣反流≤2級的患者比例,主要安全性終點是30天內的不良事件發生率。研究預期納入300名患者進入隨機隊列,150名患者進入登記隊列。隨機隊列采用貝葉斯自適應設計,當180名、210名和240名患者分別達到6個月隨訪時,由1名非盲獨立統計學家進行三次期中分析。如果在第一次期中分析中,主要安全性和有效性終點的預測成功率大于96.5%,或在其余兩次期中分析中大于95.0%,則將提前宣布成功。試驗成功后,仍會繼續完成招募300名隨機隊列患者的計劃并隨訪。最終,Pascal Precision經導管瓣膜修復系統利用第一次期中分析的結果完成了項目的申報。

                我國已上市產品臨床評價及建議

                在我國,MitraClip System經導管二尖瓣夾及可操控導引導管主要通過提交境外臨床試驗數據進行臨床評價,并補充來自文獻的國內人群、亞太人群的臨床經驗數據,最終獲批上市。

                上海捍宇醫療科技股份有限公司生產的二尖瓣夾系統于2023年9月獲批上市,該產品采用經心尖介入治療方式將二尖瓣夾輸送至二尖瓣瓣葉處,二尖瓣夾經超聲引導定位并夾持住二尖瓣的前葉和后葉,使瓣葉緊密對接,然后操作輸送系統釋放二尖瓣夾,從而達到降低二尖瓣反流的目的。該產品通過臨床試驗路徑進行臨床評價,采用前瞻性、多中心、單組目標值的試驗設計,以驗證產品的安全性及有效性。試驗共入組102名受試者。有效性評價指標包括術后360天時產品有效率(無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術發生率,二尖瓣反流≤2級),術后即刻、術后30天、術后180天產品有效率(無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術發生率,二尖瓣反流≤2級)。安全性評價指標包括術后即刻、出院前及30天、180天和360天收集并評價以下指標:通過超聲等記錄的夾合部位發生的不良事件、患者NYHA心功能分級、實驗室檢查異常及判斷說明等。該臨床試驗于2019年啟動,當時國內尚無同類產品上市,因此無法使用陽性器械進行對照。該產品適用于經心臟專家團隊評估后認為存在外科手術高風險的患者,因此也無法以外科手術作為對照組。

                根據現有經導管二尖瓣夾系統的適用范圍和設計特征,對該類器械的臨床試驗設計提出如下建議。

                一是對適用于經心臟專家團隊評估后認為存在外科手術高風險,且二尖瓣瓣膜解剖結構適合的DMR患者的二尖瓣夾合器系統,如參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》有合理理由可選擇單組設計時,考慮到單組設計實質是將主要評價指標的試驗結果與已有臨床數據進行比較,以評價試驗器械的有效性/安全性,存在非同期對照偏倚(包括選擇偏倚、混雜偏倚、測量偏倚和評價偏倚等),因此申請人在選擇單組設計時應重點關注如下內容。

                ●試驗器械的適用人群、主要評價指標(如觀察方法、隨訪時間、判定標準等)需要被充分定義且穩定,并采取充分的偏倚控制措施。需設置恰當的入排標準,入選標準需保障受試人群對預期使用人群的代表性,排除標準旨在盡可能規范受試者的同質性。臨床試驗的主要有效性終點建議為術后12個月產品有效率(無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術發生率,二尖瓣反流≤2級),主要安全性終點建議設為30天內的不良事件發生率。次要評價指標建議考慮術后6個月和12個月的不良事件發生率、術后30天和6個月的產品有效率、NYHA心功能分級、SF36測量的生活質量、6分鐘步行測試、左心室功能(左室射血分數、左室舒張末容積、左室收縮末容積、左室收縮末內徑、左室舒張末內徑)和心衰再住院情況等。

                ●目標值的設定需依據充分的循證醫學證據,全面收集具有高質量水平及相當數量病例的臨床研究數據,并進行科學分析(如Met a分析)。由于單組設計可能存在選擇偏倚、混雜偏倚等問題,申請人應詳細比對臨床試驗與用于目標值構建的臨床研究數據的患者基線數據,以及各評價指標定義的一致性。由于單組目標值試驗無法確證試驗器械的優效、等效或非劣效,僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業領域內公認的最低標準,因此確定的目標值需科學、客觀,包括靶值和單側置信區間界限,確保臨床試驗可基于充分的樣本量得出產品安全、有效的結論。

                二是對適用于使用最大劑量的指南導向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度FMR患者的二尖瓣夾合器系統,申請人需要開展隨機對照試驗,可選取僅接受指南導向藥物治療或陽性器械作為對照組。

        (摘自中國醫藥報)


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